CORNELİA DE LANGE SENDROMU

 

CORNELİA DE LANGE SENDROMU(=BRACHMANN-DE LANGE SENDROMU)

-Sinofriz -İnce ve aşağı dönük üst dudak -Mikromeli

Cornelia de Lange Sendromu, KOHEZİNopatiler(kohezin kompleksinin yapısında rol olan bir takım genlerin mutasyonu sonucu oluşur) olarak bilinen hastalık grubunun bir üyesidir. Vücudun birçok kısmını etkileyen gelişimsel bir bozukluktur. Bu bozukluğun özellikleri etkilenen bireyler arasında oldukça çeşitlilik gösterir ve görece hafif ya da şiddetli olabilir.

Prevelansının Avrupa'da 1/80.000 olduğu tahmin edilmektedir. 

Hastalıktan sorumlu olduğu bilinen en az 6 gen mevcuttur; NIPBL, SMC1A, HDAC8, SMC3, RAD21 ve BRD4. NIPBL gen mutasyonu vakaların %80'ine yakınında mevcuttur. 

Kalıtım paterni; Otozomal Dominant(NIPBL, RAD21, SMC3 ve BRD4) veya X'e bağlı Dominant(HDAC8 ve SMC1A) olabilir.

KLİNİK ÖZELLİKLERİ

• Karakteristik yüz bulguları: Ortada birleşen kavisli kaşlar(sinofriz), uzun kirpikler, küçük ve geniş aralıklı dişler, küçük ve kalkık bir burun ucu, uzun filtrum, ince üst dudak vermilyonu ve aşağı dönük ağız köşeleri, düşük kulak, mikrosefali
• Büyüme geriliği: Doğum öncesi ve sonrası olabilir. Boy kısalığına yol açar.
• Gelişimsel gecikme-mental yetersizlik-davranış problemleri: Hafiften ağıra bir spektrumda olabilir.
• Ekstremite anormallikleri: Fokomeli, oligodaktili, mikromeli, 5. parmak klinodaktilisi, proximal yerleşimli başparmak(simetrik veya asimetrik olabilirler)
• Hipertrikoz

TANI

• Yukarda sayılan klinik özellikleri olan hastalara moleküler genetik testler uygulanarak hastalık tanısı konulabilmektedir.
• Bulgular Cornelia de Lange Sendromunu düşündürdüğünde en yüksek görülenden(NIPBL) başlayarak sıralı tek gen analizi yapılabilir.
• Atipik bulgular ve net olarak Cornelia de Lange Sendromu düşünülemiyorsa ekzom dizileme gibi daha kapsamlı genomik testler yapılabilir.
• Radyografi de tanıya yardımcı olabilir. Ekstremite eksiği olmayanlarda düz grafide; kısa 1. metakarp ve bunun sonucunda başparmağın proksimale yerleşmesi bir ipucu olabilir.

1. NIPBL	%80
2. SMC1A	%~5
3. HDAC8	%~4
4. SMC3	%1-%2
5. RAD21	<%1
6. BRD4	<%1
7. Bilinmeyen	%3-%5

AYIRICI TANI

• CHOPS Sendromu(AFF4 geni-OD): Benzer olarak; Kognitif bozukluk, kalp kusurları, boy kısalığı, iskelet displazisi. Farklı olarak; Kaba yüz özellikleri, obezite ve pulmoner tutulum
• KBG Sendromu(ANKRD11 geni-OD): Benzer olarak; Gelişimsel gecikme/zihinsel gerilik, kısa boy, kalın kaşlar ve sinofriz, antevert burun delikleri. Farklı olarak; Zihinsel gerilik tipik olarak daha hafiftir; makrodonti, birkaç doğuştan kusur
• Bohring-Opitz Sendromu(ASXL1 geni-OD): Benzer olarak; Gelişimsel gecikme/zihinsel gerilik, doğum öncesi ve doğum sonrası büyüme geriliği, mikrosefali, hipertrikoz, küçük ayaklar, CdeLS ile yüz benzerliği (özellikle infantlar). Farklı olarak; Beslenme intoleransı genellikle daha şiddetlidir; yüksek miyopi, BOS duruşu, belirgin globlar
• EP300 Rubinstein-Taybi Sendromu(EP300 geni-OD): Benzer olarak; Gelişimsel gecikme/zihinsel gerilik, kısa boy, hipertrikoz, kalın kaşlar, uzun kirpikler, mikrognati, malrotasyon. Farklı olarak; Belirgin burun ve geniş baş parmaklar(her ikisi de EP300-RSTS'de CREBBP-RSTS'den daha az yaygındır)
• Intellectual Disability Sendromu(TAF1 geni-XLD): Benzer olarak; Gelişimsel gecikme/zihinsel gerilik, uzun filtrum, antevert burun delikleri, mikrosefali, işitme kaybı. Farklı olarak; Genel hipotoni, uzun yüz, protrude kulaklar
• Alazami-Yuan Sendromu(TAF6 geni-AR): Benzer olarak; Kısa boy, mikrosefali, klinodaktili, hirsutizm, gelişimsel gecikme/zihinsel gerilik ve uzun filtrumlu yüz dismorfizmi, ince ve kavisli kaşlar, sinofriz. Farklı olarak; Widow’s peak (nadir)      

GENETİK DANIŞMA VE PRENATAL TANI

• NIPBL, RAD21, SMC3 ve BRD4 genlerinden kaynaklananlar tipik olarak otozomal dominant(OD) bozukluklardır. HDAC8 ve SMC1A genlerinden kaynaklananlar X'e bağlı dominant bozukluklardır.
• OD bireylerin %99'u de-novo patojenik varyant sonucu oluşan bir bozukluğa sahiptir. %1'den daha az kişide etkilenmiş ebeveyn görülür. Eğerki ebeveynlerden biri etkilenmişse çocukta görülme ihtimali %50'dir. Penetrans ve değişken ekspressivite OD kalıtımın özellikleridir. 
• XLD bireyler de HDAC8 ve SMC1A genlerindeki de-novo patojenik varyant sonucu olur.
• Etkilenen ebeveynler mevcutsa prenatal tanı ve PGT önerilir.

GÖRSEL KAYNAKLARI;

1. https://www.mun-h-center.se/en/research-and-facts/rare-diseases/cornelia-de-lange-syndrome/

2. https://jmg.bmj.com/content/jmedgenet/early/2019/11/08/jmedgenet-2019-106277.full.pdf

3. https://medlineplus.gov/genetics/condition/cornelia-de-lange-syndrome/

4. https://twitter.com/psodcareforrare/status/1258943799801217024