NOONAN SENDROMU

 

NOONAN SENDROMU(=ERKEK TURNER SENDROMU=KADIN PSÖDO-TURNER SENDROMU=NORMAL KARYOTİPLİ TURNER SENDROMU)

-Yele boyun -Pektus Excavatum, -Kriptorşidizm, -Pulmoner stenoz 

Noonan Sendromu, RASopatiler olarak bilinen Nöro-Kardiyo-Fasiyo-Kutanöz Hastalık grubunun bir üyesidir. Bu hastalık grubu; sinir sistemi, kardiyovasküler sistem, dismorfik yüz özellikleri ve cildi etkileyen ortak ve ayırt edici bulguların olduğu bir grup hastalıktır.

RASopatiler Grubundaki Hastalıklar;

• Noonan Sendromu
• LEOPARD Sendromu
• Kardiyo-Fasiyo-Kutanöz Sendrom(CFC)
• Costello Sendromu
• Legius Sendromu
• Nörofibromatozis 1(NF1)

RAS Sinyal İletim Yolağı ve Hastalıklar

Noonan sendromu, otozomal dominant(OD) kalıtılır. Prevalansı yaklaşık 1/2500 olarak bildirilmiştir.
Genetik multisistemik bir hastalıktır. Klinik ve genetik açıdan heterojendir(farklı fenotipleri mevcuttur).
Vakaların yaklaşık %50’sinde aile hikayesi vardır. De-novo mutasyon oranı yüksektir.

Vakaların %50’sinden PTPN11 geni, %10-13’ünden SOS1 geni, %3-17’sinden RAF1 geni mutasyonları sorumludur.

KLİNİK ÖZELLİKLERİ

• Boy kısalığı: Doğumda genelde normaldir, zamanla geri kalır.
• Karakteristik yüz bulguları: Hipertelorizm, geniş uzun alın, arkaya deviye olmuş düşük yerleşimli kulaklar, kısa yukarı dönük burun, ayrık ve aşağı yerleşimli meme başları, epikantal katlantılar, pitozis, infant ve çocukluk döneminde kaba yüz görünümü olabilir.
• Konjenital kalp hastalıkları: En sık pulmoner stenoz görülür. ASD, VSD, Fallot tetralojisi, Hipertrofik kardiyomyopati, Aort koarktasyonu görülebilir.
• Gelişme geriliği
• Öğrenme güçlüğü: Orta derece
• Göğüs deformiteleri
• Skolyoz
• Lenfatik malformasyonlar
• Kanama bozuklukları
• Kriptorşidizm
• Kısa ve yele boyun
• İnfant ve çocukluk döneminde hipotoni ve eklem hiperekstansibilitesi
• Cilt: Cafe-au-lait lekeleri görülebilir, NF1 ile birliktelik olursa Watson sendromu düşünülmelidir.

TANI

• Gelişme geriliği nedeniyle gelen tüm hastalara karyotip analizi yapılmalıdır.
• EKO ve EKG yapılmalıdır.
• Koagülasyon testleri(APTT,PT), trombosit sayısı, gerekirse faktör analizi yapılmalıdır.
• Göz muayenesi yapılmalıdır.
• Moleküler genetik testler: Görülme sıklığına göre ilgili genlere sırasıyla bakılmalıdır.

1. PTPN11	%50
2. SOS1	%10-13
3. RAF1	%5
4. KRAS	<%5
5. NRAS	<%1
6. BRAF	<%2
7. MAP2K1	<%2

AYIRICI TANISI

• LEOPARD(Lentijinöz, Ekg anormallikleri, Oküler hipertelorizm, Pulmoner stenoz, Anormal genitalya, Büyüme gecikmesi, Sağırlık): Otozomal dominant. Sensörinöral işitme kaybı. PTPN11 geninde mutasyonlar(allelik heterojenite).
• Williams Sendromu: Elastin genini (ELN) içeren 7q11.23’te mikrodelesyon. %80’ında koroner kalp hast. görülür(büyük kısmı supravalvüler aort stenozu). Fasyal dismorfizm bulunur. %15’inde hiperkalsemi bulunur. Değişken derecede mental retardasyon, gelişme geriliği görülebilir.
• Watson Sendromu: Cafe-au-lait lekeleri, boy kısalığı, mental retardasyon, pulmoner stenoz bulunur. Nörofibromin mutasyonu vardır. Lisch nodülü beklenmez.
• Kardiyofasyokutanöz Sendrom(CFC): Konjenital kalp hastalıkları, Noonan benzeri görünüm, boy kısalığı, mental retardasyon, ektodermal ve gastrointestinal anomaliler vardır. Mitojenle aktive olmuş protein kinaz (MAPK) yolağındaki üç genin de novo mutasyonuyla oluşur.
• Costello Sendromu: İnfant döneminde besleme güçlüğü ve Noonan benzeri görünüm vardır. Artmış doğum ağırlığı ve ağız,burun çevresinde papillomlar vardır. Gelişme geriliği ve artmış malignensi gelişim riski vardır. 11p13.1 de HRAS geninde mutasyon vardır.

TEDAVİ VE İZLEM

• Boy kısalığı önemli bir bulgudur. Bazı merkezlerde çocuklara Growth hormon tedavisi uygulanabilmektedir.
• Kalp defekti varsa kardiyolog kontrolü gereklidir.
• Fertilite bayanlarda normalken, kriptorşidizm olan erkeklerde azalmış olabilir.
• Olguların %30’unda infant ve çocukluk döneminde kronik seröz otitis media görülür.
• Olguların %50’sinden fazlasında strabismus, görme kısıtlılığı olmasından dolayı tanı anında göz kontrolü önerilir.
• Olguların 2/3’ünde kanama problemleri görülebilir. Koagülopati derecesi değişkendir.
• Gelişimin erken döneminde hafif gerilik görülebilir. Olgular çoğunlukla normal okulda eğitim alırken, %10-15 kadarı özel eğitime ihtiyaç duyarlar.

GENETİK DANIŞMA VE PRENATAL TANI

• Noonan sendromunun bir tipi otozomal resesif bildirilmiş olmasına rağmen diğer tipleri ve çoğunluğu otozomal dominant(OD) kalıtılır.
• Ebeveynlerden biri etkilenmişse çocukta görülme ihtimali %50’dir.
• Eğer hastalık de-novo ortaya çıkmışsa ve ebeveynde NS semptomları yoksa ampirik tekrarlama riski %5 kadardır.
• PTPN11 mutasyonu saptanırsa ve bu mutasyon ebeveynde yoksa tekrarlama riski daha düşüktür. Teorik olarak bulunan gonadal mozaisizm riskini aklımızda bulundurmalıyız.
• Ebeveynler değerlendirilirken, klinik muayene, çocukluk fotoğrafları, Eko ve Ekg yaptırılmalıdır.
• Penetrans ve değişken ekspressivite OD kalıtımın özellikleridir. Noonan sendromunda da yaşla birlikte özellikler değişmektedir.
• Prenatal tanıda nukal ödem ve polihidramniyos takip edilmelidir. Pulmoner stenozu fetal Eko ile tespit etmek zordur.
• Mutasyonu tespit edilen bireylerde koryonik villus örneği(CVS) ya da amniyosentez(AS) ile  mutasyon analizi yapılabilir.

GÖRSEL KAYNAKLARI;

1. https://www.mun-h-center.se/forskning-och-fakta/diagnosbeskrivningar/noonans-syndrom/

2. https://jmg.bmj.com/content/45/11/695

3. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ajmg.a.33518