COFFİN-SİRİS SENDROMU

 

COFFİN-SİRİS SENDROMU(=CSS=5. PARMAK SENDROMU=HİPOPLASTİK 5. PARMAK VE AYAK TIRNAĞI İLE OLAN MENTAL RETARDASYON SENDROMU)

-Ayak 5. parmak ve tırnağının hipoplazisi/yokluğu -Kaba yüz

İlk olarak 1970 yılında Coffin ve Siris tarafından ciddi zeka geriliği, tırnakları olmayan ve beşinci parmaklarında hipoplastik distal falanksları olan ilişkisiz 3 kız çocuğunda tanımlanmıştır. 

Coffin-Siries Sendromu ve Nicolaides Baraitser Sendromu en tanınan BAFopati sendromlarıdır. BAF kompleksi olarak adlandırılan SWI/SNF kompleksinin proteinlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar, sendromik zihinsel yetersizlikten Coffin-Siris sendromuna(CSS) ve Nicolaides-Baraitser sendromuna(NCBRS) kadar uzanan bir dizi bozukluğa neden olur.

Literatürde bildirilen yaklaşık 200 Coffin-Siris vakası bulunmaktadır. 

Hastalıktan sorumlu genler BAF kompleksinde yer alan; ARID1A, ARID1B, ARID2, SOX11, SOX4, DPF2, SMARCA4, SMARCB1, SMARCC2, SMARCD1, SMARCE1, BICRA  genleridir.

Otozomal Dominant(OD) olarak kalıtılırlar.

KLİNİK ÖZELLİKLERİ

• 5. parmak tırnak/distal falanks hipoplazisi/aplazisi: Tipik olarak, ya distal falanksta aplazi ya da hipoplazi vardır ya da tipik olarak beşinci parmağı içeren tırnak yokluğu vardır, ancak diğer parmaklar da etkilenebilir.
• Değişken derecelerde motor veya zihinsel gerilik
• Yüz görünümü: Kaba yüz görünümü mevcuttur. Kalın ve dışa dönük alt ve üst dudaklar, geniş ağız, geniş burun ucu ve burun köprüsü, kalın kaşlar ve uzun kirpikler
• Hirşutizm/hipertrikoz: Atipik bölgelerde kıllanma artışı(örn. sırt) veya kollarda/yüzde aşırı kıllanma
• Seyrek kafa derisi saçları: Özellikle bebeklik döneminde, özellikle şakak bölgelerinde

Ayrıca;

• Hipotoni
• Nöbetler
• Beslenme güçlükleri
• Sık enfeksiyon geçirme
• Boy kısalığı
• Oftalmolojik anomaliler; pitoz, strabismus, miyopi
• Mikrosefali
• Beyin malformasyonları; corpus callosum agenezisi
• İşitme kaybı; Sıklıkla tekrralayan ÜSYElerle ilişkilidir.
• Kardiyak anomaliler; VSD, ASD, Fallot tetratolojisi, PDA
• Genitoüriner anomaliler; Kriptorşidizm, at nalı böbrek, hipospadias 

TANI

• Klinik olarak Coffin-Siris sendromu düşündüren bulguları olan hastalara moleküler genetik yöntemlerle tanı konulabilmektedir.
• Öncelikle en sık görülen ARID1B geninden başlanabilir.
• Multigen içeren paneller kullanılabilir.
• Atipik bulgular ve net olarak Coffin-Siris sendromu düşünülemiyorsa ekzom dizileme gibi daha kapsamlı genomik testler yapılabilir.

ARID1A	<%5
ARID1B	~%37
ARID2	Nadir
DPF2	Nadir
PHF6	Nadir
SMARCA2	~%2
SMARCA4	~%7
SMARCB1	~%7
SMARCC2	Nadir
SMARCE1	~%2
SOX4	Nadir
SOX11	~%2
Bilinmeyen	~%40

AYIRICI TANI

• Nicolaides-Baraitser Sendromu: Seyrek kafa derisi kılları, azalmış subkutan yağ nedeniyle interfalangeal eklemlerin ve distal falanksların belirginleşmesi, karakteristik kaba yüz özellikleri, mikrosefali, nöbetler ve gelişimsel gecikme/zihinsel yetersizlik ile karakterizedir.
• Borjeson-Forssman-Lehmann Sendromu: Tipik olarak ciddi zihinsel engelli, epilepsi, hipogonadizm, hipometabolizma, belirgin obezite, yüzdeki deri altı dokusunun şişmesi, dar palpebral fissür ve büyük fakat deforme olmayan kulakları olan erkeklerle karakterizedir.
• Mozaik Trizomi 9: Mozaik trizomi 9'lu bir birey, yüz özellikleri (geniş, şişkin burun), hirşutizm ve beşinci parmak hipoplazisi dahil olmak üzere CSS'ninkine benzer özelliklere sahipti.
• Brakimorfizm-onikodisplazi-disfalangizm(BOD) Sendromu: Kısa boy, küçük displastik tırnaklar, kısa beşinci parmaklar, geniş burunlu geniş ağız ve hafif entelektüel eksiklikler ile karakterizedir.
• DOORS (deafness, onychodystrophy, osteodystrophy, mental retardation and seizures) Sendromu: CSS ile ortak özellikler, hipoplastik terminal falanksları ve/veya tırnak anomalilerini, sağırlığı ve nörolojik anormallikleri içerir. DOORS sendromu otozomal resesif bir şekilde kalıtılır ve TBC1D24'teki bialelik patojenik varyantlardan kaynaklanır.
• Fetal alkol spektrumu (FAS): FAS'da küçük tırnaklar, doğum öncesi ve doğum sonrası büyüme geriliği, dismorfik yüz özellikleri ve bilişsel yetersizlikler görülebilir.
• Fetal hidantoin/fenitoin embriyopatisi: Fenitoine doğum öncesi maruziyetin neden olduğu bu sendromda; distal falanks hipoplazisi, küçük tırnaklar, dismorfik yüz özellikleri, dijitalleştirilmiş başparmaklar, düşük saç çizgisi, kısa veya yele boyun, büyüme geriliği ve bilişsel engellilik tanımlanmıştır.
• Mabry Sendromu: Mabry sendromu, gecikmiş gelişim, nöbetler, kaba yüz özellikleri, hipoplastik beşinci basamak ve alkalen fosfatazın yüksek serum konsantrasyonları ile karakterizedir. Otozomal resesif bir şekilde kalıtılır ve PIGV'deki bialelik patojenik varyantlardan kaynaklanır.
• Cornelia de Lange Sendromu: Klasik CdLS, ayırt edici kraniyofasiyal özellikler (kemerli kaşlar, sinophrys, kalkık burun, küçük dişler, mikrosefali); büyüme geriliği ve bazen CSS'ye benzer beşinci parmak hipoplazisini içerebilen ekstremite anomalilerini içerir. Diğer bulgular kardiyak defektleri, gastrointestinal anomalileri ve genitoüriner malformasyonları içerebilir.
• 4q Delesyon Sendromu: Bu kromozom delesyon sendromu, karakteristik kavisli, volar, beşinci parmak tırnağı ve hipoplastik distal falanks içerir.
• BICRA ile ilişkili bozukluk: Klasik olarak mikrosefali, frontal bossing, epikantal kıvrımlar, belirgin burun uçları ve düşük kulaklar dahil olmak üzere kaba yüz özellikleri ile karakterizedir. 
• SMARCD1 ile ilişkili bozukluk

TEDAVİ VE İZLEM

• Klinik bir genetikçi ve/veya genetik danışman ile konsültasyon
• Gelişimsel dönüm noktalarını kaydetmek ve nörolojik semptomları veya eksiklikleri belirlemek için nörolojik ve/veya gelişimsel muayene
• Gerektiğinde mesleki, konuşma veya fizik tedavi için değerlendirme
• Beslenme güçlükleri veya zayıf büyüme için gastrointestinal değerlendirme
• Gerektiğinde bir beslenme uzmanı tarafından diyet değerlendirmesi
• Genişlemiş fundus muayenesi ve görme keskinliği dahil oftalmolojik muayene
• İşitme kaybını değerlendirmek için işitsel beyin sapı yanıt testi ve otoakustik emisyon testi ile odyoloji değerlendirmesi
• Yapısal kalp kusurlarını değerlendirmek için ekokardiyogram
• Yapısal böbrek veya genitoüriner anomalileri değerlendirmek için renal ultrasonografi gerekir.

GENETİK DANIŞMA VE PRENATAL TANI

• Coffin-Siris Sendromu Otozomal Dominant(OD) kalıtılır. 
• Bugüne kadar bildirilen çoğu vaka de-novo patojenik varyant sonucu meydana gelmiştir. 
• Penetrans ve değişken ekspressivite OD kalıtımın özellikleridir.
• Ebeveynlerden biri etkilenmişse çocukta görülme ihtimali %50’dir.
• Mutasyon saptanırsa ve bu mutasyon ebeveynde yoksa tekrarlama riski daha düşüktür. Teorik olarak bulunan gonadal mozaisizm riskini aklımızda bulundurmalıyız.
• Ebeveynler etkilenmişse prenatal tanı ve PGT önerilir.

GÖRSEL KAYNAKLARI;

1. https://3billion.io/blog/rare-disease-series-7-coffin-siris-syndrome/

2. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2018.00252/full

3. https://medlineplus.gov/genetics/condition/coffin-siris-syndrome/

4. https://3billion.io/blog/my-odyssey-1-story-of-a-girl-with-coffin-siris-syndrome/

5. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cge.12225

6. https://europepmc.org/article/pmc/pmc6852734

7. https://3billion.io/blog/rare-disease-series-7-coffin-siris-syndrome/